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抗肿瘤药物研发真正的难点在哪里?

发布日期:01月10日 15:09     浏览次数:65
标签: 行业新闻
随着心血管药物的完善和普及,恶性肿瘤已经成为很多发达国家的第一“杀手”。尽管全球每年肿瘤治疗花费超过3000亿美元,并且无论基础研究还是制药工业在肿瘤药物开发的投入都超过其他任何疾病领域,但每10万人恶性肿瘤死亡人数下降非常缓慢。某些肿瘤(如甲状腺癌)的死亡率下降更多是与过度检测有关,并非治疗效果的改善。那么,为什么肿瘤药物开发如此困难呢?五大传统难点  肿瘤药物开发的传统难点包括以下5个方面:一是肿瘤本来就来自正常组织,无论细胞内部外部结构、生存条件(如与免疫系统的关系)都与正常组织非常相似,极少蛋白仅对肿瘤生存十分关键、而对正常细胞无所谓。二是即使有这样的蛋白(比如变异EGFR),找到仅仅击中变异蛋白的高选择性药物分子也不容易,CDK4/6抑制剂经历几代化合物探索才找到Ibrance。三是肿瘤组织与正常组织耐打击能力的区别。除了B细胞外,正常组织耐受不了10%的损失,但肿瘤组织被杀伤到检测水平以下几乎都会卷土重来。四是肿瘤的异质性。本来每个肿瘤细胞与正常细胞区分就有限,而每个肿瘤细胞与正常细胞的区分点又各不相同,令选择性杀伤肿瘤更加困难。五是受限于当前技术允许范围。比如临床前相对成熟和价廉的评价技术预测临床疗效能力有限,而更能预测临床表现的技术开发成本又很高昂。“杀手”是转移肿瘤精准控制肿瘤,首先要知道哪些肿瘤细胞是真正的“杀手”。肿瘤被认为是基因变异疾病,但多数有基因变异甚至致癌基因的细胞不能形成肿瘤,形成肿瘤的变异组合也并非都是致死的。而真正“杀死”患者的是转移肿瘤。比如前列腺癌细胞,如果不能在骨、脑等组织“落地生根”,那么即使拥有肿瘤hallmarks(如增长失控)也通常不会导致患者死亡,不一定要“斩尽杀绝”。所以,肿瘤是个变异细胞在别人地盘获得生长能力的疾病,而不仅仅是在自己的地盘生长失控的疾病,虽然二者可能存在因果关系。肿瘤药物可能只需要杀死转移肿瘤细胞(而不需要杀死绝大多数没有能力转移的肿瘤细胞),就能大幅度降低肿瘤致死率。如果能做到这一点,肿瘤药物的治疗窗口有可能显著增大。“转移”的致命因素是什么?  不过,这是个高难技术问题。到目前为止,转移肿瘤与原位肿瘤的生物学区分尚无可靠线索。肿瘤离开原位相对容易,但在新的组织中生存下来是很难的,据估计只有万分之一的游离肿瘤细胞有这个能力,而练就这门“功夫”的关键现在还不清楚。虽然每种癌症各不相同,但天生就四处闯荡的血细胞癌变后(白血病)转移的并不多见,说明肿瘤细胞与其他组织各方势力勾结的能力是转移的关键因素,“到此一游”并不致命。所以,肿瘤药物研发如此困难的主要原因,是我们还不知道关键时刻总“进球”的是谁,所以不得不广泛打击所有能“踢两脚球”的“普通人”。而良性肿瘤拥有除转移以外的所有hallmarks,但不致死。那么,究竟谁是“敌人”、谁是“朋友”?对于肿瘤药物研发,什么是肿瘤真正的hallmark?这是个首要问题,会深刻影响靶点、治疗策略和评价体系的选择:选择性杀伤快速分裂细胞的药物,或许更多时候只是个血液毒素;靶向疗法评价要看是否伤及肿瘤“精英”,杀伤最多肿瘤细胞或许不应作为评价新药疗效的主要根据。本站系本网转载,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本站文章版权归原作者所有,如涉及作品内容、版权和其它问题,请在30日内与本网联系,我们将在第一时间处理!